Chemical Injection Packaging System Tæknileiðbeiningar um innsiglunarrannsóknir

I. Yfirlit
Pökkunarkerfi er summa allra umbúðahluta sem innihalda og vernda lyfjavöru, þar með talið umbúðahluta sem komast í beina snertingu við lyfið og aukahluti umbúða. Þessi tæknilega handbók á aðallega við um umbúðakerfi efnasprautunar. Pökkunarkerfið fyrir stungulyf ætti að geta viðhaldið heilleika innihalds vörunnar á sama tíma og komið í veg fyrir innrás örvera.

Heilleiki pakkninga, einnig þekktur sem heilleiki ílátslokunar, vísar til getu umbúðakerfisins til að koma í veg fyrir tap á innihaldi, innrás örvera og innkomu lofttegunda (súrefnis, lofts, vatnsgufu osfrv.) eða annarra efna til að tryggja að lyfið standist áfram öryggis- og gæðakröfur.heilleikapróf pakka, eða gámalokunarprófun, CCIT, er pakkalekapróf (þar á meðal eðlisefnafræðilegar eða örverufræðilegar prófunaraðferðir) sem greinir hvers kyns rof eða sauma, sem sum hver geta ákvarðað stærð og/eða staðsetningu lekans.

Þessi tæknilega handbók er samin með vísan til viðeigandi innlendra og alþjóðlegra tæknilegra leiðbeininga og staðla, með áherslu á val og löggildingu á þéttingarskoðunaraðferðum fyrir inndælanleg umbúðakerfa, með það að markmiði að auðvelda rannsóknir og mat á inndælingarefnum efna á þessu stigi.
Gerð þessarar tæknileiðbeiningar byggir á núverandi þekkingu á málaflokknum og verður endurskoðuð og endurbætt með stöðugum endurbótum á viðeigandi reglugerðum og endurbótum á tæknilegum kröfum lyfjarannsókna.
II. Almenn sjónarmið
Helstu tegundir leka í inndælingarumbúðakerfum eru: 1) innrás örvera; 2) fíkniefnaflótta eða utanaðkomandi vökva/fast efni; og 3) breyting á rúmmálsinnihaldi höfuðrýmis, td tap á óvirku gasi í loftrými, truflun á lofttæmi og/eða utanaðkomandi gasinngangur.
Innsiglunargæðakröfur innspýtingarpökkunarkerfisins má skipta í: 1) þörfina á að viðhalda dauðhreinsun og innihaldi vöruhluta, án þess að viðhalda rúmmáli höfuðrýmisins; 2) nauðsyn þess að viðhalda ófrjósemi, innihaldi vöruhluta og rúmmáli höfuðrýmis; 3) kröfuna um að viðhalda ófrjósemi fjölskammta umbúða, það er eftir að pakkningin er opnuð, til að koma í veg fyrir innrás örvera og leka lyfja meðan á notkun stendur. Rannsóknir sem tengjast lokun inndælingarumbúðakerfisins ættu að fara fram í samræmi við eiginleika vörunnar.
Lokun inndælingarpökkunarkerfis uppfyllir kröfurnar, sem þýðir venjulega að umbúðakerfið hefur staðist eða getur staðist örveruáskorunarprófið. Víð skilningur þýðir að það er enginn leki sem myndi hafa áhrif á gæði lyfsins. Á grundvelli vísindarannsókna og áhættumats ætti að ákvarða leyfileg hámarks lekamörk með hliðsjón af samsetningu umbúða og samsetningu, innihaldi vörunnar og umhverfinu sem varan getur orðið fyrir á lífsferli hennar. Pökkunarkerfi telst vera vel lokað ef leki þess fer ekki yfir leyfilegt hámark (hámarks leyfilegt lekamörk, MALL).

Innsiglun umbúðakerfisrannsóknir hefjast á vöruþróunarstigi og halda áfram allan lífsferil vörunnar. (1) á fyrstu stigum vöruþróunar ætti að vera val á hönnun innsiglikerfis umbúða og gæðaeftirlit, þar með talið uppsprettur umbúðahlutakerfis, líkamlegar vísbendingar, stærð íhluta, samsvörun osfrv .; (2) vöruferlisþróun, gaum að lykilferlisþrepum og lykilferlisbreytum sem tengjast innsiglunarhæfni rannsókna og eftirlits; (3) þróun og löggildingu þéttingarskoðunaraðferða, gaum að vali á aðferð og næmi, aðferðin þarf að vera (4) stöðugleika snemma og seint utan hinna tímapunkta er hægt að nota þéttingarpróf umbúðakerfis sem valkostur við smitgátarskoðun; (5) stofnun umbúðakerfis innsigli skoðun og eftirlitsráðstafanir í atvinnuskyni framleiðslu, gaum að söfnun og uppsöfnun leka og þéttingu próf gögn, gagnlegt til að greina og forðast rekstrarfrávik sem skemma umbúðir lokun; (6) breytingar á lyfinu eftir markaðssetningu geta haft áhrif á innsiglun umbúða (6) breytingar eftir markaðssetningu á lyfinu geta haft áhrif á innsiglið umbúða, ætti að íhuga endurmat á innsigli umbúðakerfis þess og endursönnun.

Ⅲ. innsiglunarprófun umbúðakerfisrannsókna og lífsferilsstjórnun
1, Hönnunarval á þéttingarkerfi umbúða
Hönnunarval á vöruumbúðum ætti að byggjast á gæðakröfum inndælingarefnisins (svo sem dauðhreinsun vörunnar og viðhaldi höfuðrýmisins), að teknu tilliti til vöruinnihalds, framleiðsluferlis, stöðugleikakröfur, geymslu- og dreifingarumhverfis, og endanlega notkun vörunnar. Ákvarðu pökkunarformið, veldu umbúðaíhluti og settu stranga eftirlitsstaðla fyrir efnisvísa, stærð og frávik íhluta, samsvörunarkröfur osfrv.
2, Þróun og staðfesting vöruferlis
Vöruferlisþróunarstigið þarf að einbeita sér að lykilþáttum sem hafa áhrif á þéttleika umbúða, svo sem lykilþrep, vinnsluaðstæður, framleiðslulínur og sögulega reynslu af þessu umbúðakerfi.
Staðfesta skal innsigli inndælingarumbúðakerfisins. Til að gefa vísbendingar um heilleika innsigli við ströngustu aðstæður eru löggildingarsýni venjulega framleidd til að líkja eftir verstu aðstæðum ferlisins. Prófunarsýni ættu að innihalda sýni sem framleidd eru við eftirlíkingar af verstu tilfellum ferlisskilyrðum og einnig að huga að áhrifum vörugeymslu, flutnings, notkunar osfrv. á þéttleika umbúðakerfisins. Tilgangur umbúðaþróunar og síðari löggildingar er að tryggja notkun áreiðanlegra ferla, undir tilgreindum rekstrarbreytum, áframhaldandi framleiðslu á áreiðanlegum gæðum, umbúðum til að uppfylla kröfur vörunnar.
3, val á umbúðaþéttingu skoðunaraðferðum
Skoðun á lokun pakkninga ætti að taka mið af gerð umbúða, væntanlegum eftirlitskröfum, eiginleikum lyfsins sjálfs, framleiðsluferlisins og mismunandi stigum lífsferils lyfsins, ásamt næmi og nothæfi skoðunaraðferðarinnar, byggt á áhættu. mati, vali á viðeigandi þéttingarskoðunaraðferðum.
Lokaskoðunaraðferðum er skipt í tvo flokka: ákvarðanaaðferðir og líkindaaðferðir.

Eftirfarandi tafla sýnir algengar þéttingarskoðunaraðferðir til viðmiðunar.

a Tilvísun í viðeigandi innlendar og alþjóðlegar leiðbeiningar gefa gögn um gaslekahraða og samsvarandi lekaopstærð, samsvörunin er nokkurn veginn jafngild í orði, frekar en alger. Sérstök gildi eru breytileg eftir vöruumbúðum, prófunartækjum, breytum prófunaraðferða og undirbúningi prófunarsýnis.

Samband á milli gaslekahraða og lekaopstærðar

Skoðunaraðferðir við lokun geta helst greint leyfilegt hámarks lekamörk vöruákvörðunaraðferðarinnar, næmni aðferðarinnar osfrv. Ef næmni aðferðarinnar getur ekki náð hámarks leyfilegum lekamörkum vörunnar eða leyfileg hámarkslekamörk vörunnar eru óljós er mælt með því að að minnsta kosti tvær aðferðir (þar af er mælt með annarri fyrir örveruárásina) aðferð) notað fyrir innsiglunarrannsóknina og gera skal samanburðarrannsókn á næmni aðferðanna tveggja. Koma þarf á örveruáskorunaraðferðinni með athygli á gerð örveru, styrk bakteríulausnarinnar, gerð miðils og útsetningartíma.

4, Fullgilding skoðunaraðferðar á lokun pakka

Skoðunaraðferðir við lokun krefjast viðeigandi aðferðafræðilegrar sannprófunar. Einbeittu þér að athugun á næmni aðferðarinnar, næmni vísar til þess að aðferðin getur áreiðanlega greint lágmarkslekahraða eða lekastærð, tilgangurinn er að finna út sambandið milli innrásar örvera eða annarrar lekaáhættu og tegundar/stærð leka og þannig skýra greiningargetu greiningaraðferðarinnar. Aðferðarnæmi er staðfest með því að krefjast endurtekinna prófana á pakkningum með og án lekagalla.
Aðferðarlöggilding krefst þess að sett séu neikvæð og jákvæð viðmiðunarsýni. Neikvæð stjórntæki eru umbúðir án þekktra lekahola, en jákvæð viðmið eru umbúðir með þekktum lekaholum sem myndast við leysirgötun, örpíplu-/háræðagöt o.s.frv. , notkun margra jákvæðra viðmiðunarsýna með mismunandi svitaholastærð er sérstaklega mikilvæg til að skýra sambandið á milli líkinda á uppgötvun og holastærðar leka. Hægt er að setja saman neikvæða og jákvæða samanburð á þann hátt sem er dæmigerður fyrir vöruna sem á að prófa með því að nota venjulega vinnslumeðhöndlaða íhluti.
Lotur og magn umbúðasýna sem notuð eru til löggildingar eru fyrst og fremst byggð á flóknu pakkuðu vörunni, gæðakröfum vörunnar og fyrri reynslu framleiðanda og eru þróaðar út frá niðurstöðum áhættumatsins.
5. Þéttingarkröfur vegna stöðugleikarannsókna
Ófrjósemispróf eru framkvæmd í upphafi og lok stöðugleikarannsóknar fyrir stungulyf og má nota innsiglunarpróf á umbúðakerfi í staðinn á öðrum tímapunktum. Innsiglunarskoðunaraðferðin sem notuð er ætti að vera aðferðafræðilega staðfest.

6,Þéttingarskoðuná fyrirhuguðu framleiðslustigi
Fyrirhugað framleiðslustig þéttingarskoðunar ætti að nota til að sannreyna prófunaraðferðina.
Að tryggja lokun umbúðakerfa veltur aðallega á góðri vöruhönnun (pakkningavali) og eftirliti með framleiðsluferli vörunnar, frekar en að treysta eingöngu á frammistöðuprófun á netinu eða lokavöruskoðun, vegna þess að ekki er auðvelt að greina galla í innsigli umbúðakerfisins.
Byggt á áhættumati, svo og gögnum um lokun á umbúðum sem safnast hafa upp á meðan á vöruþróun, löggildingu og framleiðslustigum stendur, fara fram athuganir á innsigli framleiðslu í atvinnuskyni. Bræðslulokaðar vörur (svo sem gler- eða plastlykjur) ættu að vera prófaðar með tilliti til 100 prósenta lokunarhæfni og sýnishorn af innsigli annarra umbúðaíláta í samræmi við vinnuaðferðir. Fyrir vörur sem eru í mikilli áhættu eins og mjúkum pokaumbúðum með stórum getu, er mælt með því að tilteknu magni af sýnum sé bætt við aðferðarprófun lokunarskoðunarinnar til að staðfesta hagkvæmni fyrirhugaðs umbúðaefna og framleiðsluferla; vísindaleg þróun sýnatökuáætlana í framleiðslu í atvinnuskyni til að auka fjölda og tíðni sýna; og skilyrði fyrir 100 prósenta lokunarskoðun.
7, breytingar á lyfjarannsókninni eftir markaðssetningu
Þegar umbúðahönnun, pökkunarefni og/eða framleiðsluferlisaðstæður og aðrar breytingar geta haft áhrif á innsiglið umbúða, ætti að íhuga vörupökkunarkerfið fyrir endurmat og endurmat á innsigli.
IV. Aukahlutir
Leyfilegt hámarks lekamörk
Leyfileg hámarks lekamörk, MALL er hámarks leyfilegur lekahraði eða lekastærð vörunnar, það er að segja undir þessum lekahraða eða lekastærð er engin hætta á að leki hafi áhrif á öryggi og gæði vörunnar, sem getur tryggt að varan uppfyllir samsvarandi eðlisfræðileg, efnafræðileg og örverufræðileg gæðakröfur á geymsluþol og notkun.

Ákvörðun leyfilegs hámarks leka fyrir umbúðakerfi byggist venjulega á vísindum og áhættu og ætti að taka tillit til umbúðasamsetningar og samsetningar, innihalds vörunnar og umhverfisins sem varan getur orðið fyrir á lífsferli hennar. Sumar rannsóknir hafa sýnt að stífar umbúðir með svitahola sem eru u.þ.b. {{0}}.1 μm í þvermál, hafa litla hættu á vökvaleka, en svitaholur með u. . Fyrir stífar umbúðir sem krefjast ekki viðhalds höfuðrýmis er hægt að nota hámarks leyfilegt lekamörk 6 × 10-6 mbar-L/s, sem samsvarar svitaholum með þvermál á milli 0,1 og 0,3 μm . Með því að velja þessi íhaldssömu leyfilegu hámarkslekamörk tryggir það minni hættu á innrás örvera eða vökvaleka, og hugsanlega er ekki hægt að framkvæma viðbótarrannsóknir á örveru- eða vökvaárásarárásum til að lýsa stærð veikleikans.Fleiri vörutæknirannsóknir áGBPI prófunartæki.

V. HEIMILDIR
1. Lyfjaeftirlit ríkisins með lyfjaeftirliti. Tæknilegar kröfur um stöðugt mat á gæðum og virkni almennra efnasprautulyfja (nr. 2, 2020)
2. Góðir framleiðsluhættir fyrir lyf (endurskoðaðir 2010) (Heilbrigðisráðuneytið nr. 79)
3. "Drug GMP Guide for sterile Drugs" China Pharmaceutical Science and Technology Press, 2011.
4. Lyfjaframleiðsla staðfestingarleiðbeiningar, Chemical Industry Press, 2003.
5. USP<1207>Heildarmat á pakkningum - dauðhreinsaðar vörur.
6. USP<1207.1>Heildarprófun pakkninga í vali og staðfestingu á lífsferilsprófunaraðferð vörunnar. 7.
7. USP<1207.2>Pakki heilleika leka próf tækni. 8.
8. USP<1207.3>Gæðaprófunartækni fyrir innsigli pakka. 9.
PDA Journal of Pharmaceutical Science and Technology,
Tækniskýrsla nr. 27. Heilleiki lyfjapakkninga. 1998. 10.
FDA. Leiðbeiningar fyrir iðnaðinn: Gáma- og lokunarkerfi
Heildarprófun í stað ófrjósemisprófunar sem hluti af stöðugleikabókuninni fyrir dauðhreinsaðar vörur.
FDA. Leiðbeiningar fyrir iðnaðinn: Heildarprófun gáma og lokunarkerfis í stað ófrjósemisprófunar sem hluti af stöðugleikabókuninni fyrir dauðhreinsaðar vörur. 2008.
Guazzo DM, Singer DC, Stevens-Riley M, et al. Proposed revisions to general chapter sterile product packaging-integrity evaluation < 1207>. Hvatning til endurskoðunarferlisins. Málþing um lyfjaskrá. 2014, 40(5). 12.
FDA. Leiðbeiningar fyrir iðnaðinn - gámalokunarkerfi fyrir pökkun lyfja og líffræðilegra efna (efnafræði, framleiðsla og eftirlitsskjöl). 1999.